Une controverse sur la maladie d’Alzheimer anime le milieu scientifique depuis plusieurs années. Anne Robert, chercheuse au CNRS a récemment développé, avec une équipe franco-chinoise, une molécule à visée thérapeutique qui capture et régule la circulation du cuivre dans le cerveau. Explications
Perte de mémoire, désorientation spatiale, démence… Alzheimer, est une ombre au tableau de la longévité heureuse. 35 millions de personnes sont atteintes aujourd’hui dans le monde. Au cœur du débat, le rôle des métaux piégés dans les plaques amyloïdes, qui caractérisent cette pathologie. Et le cuivre notamment, dont le rôle est discuté dans la communauté scientifique. Certains pensent qu’il est néfaste, d’autres qu’il peut soigner Alzheimer.
Le cuivre stocké dans les plaques devient un tueur de neurones
Anne Robert, chercheuse au CNRS qui a développé une molécule capable de réguler la circulation du cuivre dans le cerveau explique : « Les plaques amyloïdes sont constituées de peptides, les β-amyloïdes, issus de la dégradation d’une protéine membranaire des cellules nerveuses saines. Chez les malades, ces « déchets » ne sont plus éliminés et s’agrègent pour former progressivement, entre les neurones, une structure filaire chimiquement adhésive. Si les raisons de cette accumulation nous échappent, nous savons que ces structures piègent une quantité élevée d’ions cuivre, fer et zinc qui en assurent la cohésion ».
Or ces métaux jouent le rôle de catalyseur dans les sites actifs de nos enzymes. En désertant leurs protéines-partenaires, le métabolisme du cerveau s’en trouve quelque peu bousculé. Mais surtout, le cuivre est capable de réduire le dioxygène, abondant dans le cerveau, en un alter égo particulièrement nocif (HO•) qui provoque la mort des neurones.
Un nouveau modèle animal qui met fin à la polémique
« Les souris modifiées génétiquement ne sont pas un bon modèle car cette maladie n’est pas d’origine génétique, elle est dégénérative », précise la scientifique. L’équipe d’Anne Robert qui a travaillé au développement de la nouvelle molécule propose donc un nouveau modèle en injectant à certains endroits du cerveau des souris une petite quantité de peptides amyloïdes ou un mélange de peptides associé à du cuivre. Bingo : dans les jours qui suivent, ces souris présentent les pertes de mémoire caractéristiques de la maladie. Les souris témoin qui ont subit, quant à elles, une injection de sérum physiologique, se portent bien.
Une molécule « attrape cuivre » ouvre une voie thérapeutique
« Nous avons conçu et synthétisé une molécule capable de réguler la circulation du cuivre dans le cerveau. Cette molécule, brevetée, extrairait le cuivre piégé dans les plaques amyloïdes, et le réintroduirait dans le circuit métabolique normal du cerveau ».
La molécule a été administrée par voie orale aux souris « nouveau modèle ». Résultat ? Les souris malades recouvrent des capacités cognitives identiques aux souris saines. La publication de leurs travaux dans ACS chemical neuroscience démontre la pertinence de cette voie de recherche. « Cette nouvelle voie thérapeutique pourrait être efficace aux stades précoces de la maladie d’Alzheimer chez l’homme. Nous cherchons aujourd’hui un partenaire pharmaceutique pour développer les essais précliniques de ce candidat médicament », conclut la scientifique.
Propos recueillis
par Sophie Nicaud
Pour en savoir plus sur le rôle du cuivre
L’analyse post-mortem de plaques amyloïdes de personnes décédées de la maladie d’Alzheimer montre qu’il y a 5,7 fois plus de cuivre que dans les neuropiles de cerveau sain (2,8 fois plus de fer et 3,1 fois plus de zinc). Ces métaux sont donc détournés de leurs fonctions normales pour se concentrer dans les plaques amyloïdes. Le cuivre réagit avec l’oxygène pour créer un stress oxydant responsable de la mort des neurones. Ce rôle du cuivre, bien que ponctuellement controversé en 2013, est aujourd’hui largement accepté par les chercheurs. La façon de traiter efficacement ce problème n’est cependant pas évidente. En effet, il ne s’agit pas « simplement » d’excréter l’excès de cuivre, mais bien de le re-diriger vers les fonctions vitales.
Mettre au point un candidat médicament susceptible de restaurer la régulation du cuivre, et évaluer son efficacité, nécessite également un bon modèle de souris Alzheimer. C’est le travail effectué par l’équipe franco-chinoise.
